白細(xì)胞介素-36(IL-36)
IL-36（白細(xì)胞介素-36）是新的促炎細(xì)胞因子?？捎蓡魏思?xì)胞、T淋巴細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生。
結(jié)構(gòu)：由3個生物學(xué)功能相似的分子IL-36α、IL-36β、IL-36γ組成，歸屬Th2型細(xì)胞因子。人類IL-36基因存在于2號染色體上，由12條β管狀線組成，含有β-三葉草二級結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)模型和經(jīng)典的IL-1家族相似。
功能：IL-36α，IL-36β和IL-36γ通過IL-1Rrp2和IL-1RAcP激活NF-κB和絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)途徑產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子和酶等炎癥介質(zhì)，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與慢性炎癥和自身免疫性疾病的病理生理過程，特別是與銀屑病的關(guān)系密切。
分子性質(zhì)
1、IL-36為IL-1家族成員，與IL-1F其他成員IL-1A、IL-1B和IL-1RN一樣位于2號染色體上一段400kb區(qū)域上，并且編碼IL-36的基因與編碼IL-1Ra和IL-38的基因很接近。IL-36與IL-1F其他成員的同源性為13%～56%。IL-36可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，其中，IL-36α在人氣管、胸腺、胎兒結(jié)腸和脾組織中及小鼠胃組織中表達(dá)；IL-36β在人胎兒結(jié)腸和骨骼肌中表達(dá)；IL-36γ在人子宮和氣管組織中低表達(dá)，而在大鼠組織和細(xì)胞如趾、食管、胃、骨髓和外周血淋巴細(xì)胞等中高表達(dá)。
2、IL-36的結(jié)構(gòu)與其他典型的IL-1F成員相似，都有一個疏水核心和β-三葉草結(jié)構(gòu)，并且都缺少一個信號肽（IL-1F成員的經(jīng)典特征）和胱天蛋酶1切割位點。N端切除的IL-36α，IL-36β和IL-36γ的活性比N端未切除的這些細(xì)胞因子的活性增強1000～10000倍，并且IL-36Ra的拮抗活性取決于其N端蛋氨酸的去除。IL-36Ra從Val-2開始具有完全的拮抗劑活性，它不僅能抑制IL-36γ也能抑制IL-36α和IL-36β，其Val-2位于所有IL-1F成員N端的一個共有的A-X-Asp保守重復(fù)的第9個氨基酸。
3、IL-36的受體是IL-36R，也稱為IL-1受體相關(guān)蛋白2r(IL-1Rpr2)。IL-36受體拮抗劑(IL-36Ra)分布于皮膚、心臟、腎臟和大腦中，可由單核細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生，能夠與IL-36R結(jié)合，也有研究者把IL-36Ra歸為IL-36家族，它是繼IL-1F成員中IL-1β，IL-1α，IL-1Ra和IL-18之后發(fā)現(xiàn)的第一個新成員。IL-36Ra與IL-1Ra同源性＞50%，但它們的生物學(xué)活性并不相似。
生物活性
1、表皮生長因子能夠調(diào)節(jié)皮膚中IL-36α和IL-36β的表達(dá)。IL-36β能夠誘導(dǎo)自身的表達(dá)，這與IL-1相似，都有一個自分泌和旁分泌循環(huán)。IL-36γ通過IL-1Rrp2激活NF-κB和MAPK通路，IL-36Ra能阻礙該通路的激活。IL-36α和IL-36β也能通過IL-1Rrp2通路，IL-1Rrp2是IL-36α，IL-36β和IL-36γ的共受體，且IL-1RAcP是IL-36α，IL-36β和IL-36γ的受體輔助蛋白。IL-36Ra是IL-36R的拮抗劑，它能夠阻礙IL-36R的激活。IL-36Ra的拮抗作用機制與IL-1Ra很相似。IL-36Ra首先結(jié)合到IL-1Rrp2胞外結(jié)構(gòu)域上，然后阻礙IL-1RAcP的募集和功能性信號復(fù)合體的形成，從而發(fā)揮其拮抗效應(yīng)。
2、IL-36成員是樹突細(xì)胞和T細(xì)胞的強效調(diào)節(jié)劑，在免疫調(diào)理及免疫激活作用中參與樹突細(xì)胞與Th細(xì)胞的激活、抗原提呈和刺激促炎因子產(chǎn)生。IL-36α和IL-36β能夠誘導(dǎo)促炎介質(zhì)TNF-α、IL-17的產(chǎn)生，而TNF-α、IL-17和IL-22又能夠誘導(dǎo)IL-36的產(chǎn)生，INF-γ選擇性誘導(dǎo)IL-36β的產(chǎn)生，IL-36與Th17之間相互調(diào)節(jié)。IL-36γ和IL-12具有協(xié)同刺激CD8+T淋巴細(xì)胞的作用，增強其細(xì)胞因子分泌功能。此外，IL-36γ可以作為免疫佐劑以誘導(dǎo)增強病毒特異性的CD4+T和CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，并可促進(jìn)腫瘤壞死因子和INF-γ的產(chǎn)生。
IL-36的免疫調(diào)節(jié)作用主要包括：
1.對免疫細(xì)胞的作用：在體外，小鼠的骨髓來源樹突樣細(xì)胞(BMDC)和CD4+T細(xì)胞能對IL-36產(chǎn)生明顯的特異性反應(yīng)，IL-36激活CD4+T細(xì)胞中Th1細(xì)胞反應(yīng)；在體內(nèi)，IL-36能促進(jìn)樹突細(xì)胞的成熟，上調(diào)樹突細(xì)胞表面MHC-II和共刺激分子CD80/CD86的表達(dá)，增強樹突細(xì)胞抗原提呈功能，并刺激Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化。在促進(jìn)抗原提呈方面樹突細(xì)胞對IL-36的反應(yīng)比對IL-1更強烈，且Th1和Th2細(xì)胞表達(dá)IL-36R mRNA水平較IL-1高。
2.對細(xì)胞因子的作用：鼠BMDCs和CD4+T細(xì)胞持續(xù)性表達(dá)IL-36R，當(dāng)受到IL-36刺激，BMDCs產(chǎn)生促炎癥性細(xì)胞因子如IL-12、IL-18、IL-6、TNF-γ、IL-23等，CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、IL-4、IL-17等，這些應(yīng)答反應(yīng)均可被IL-36Ra所拮抗。
3.IL-36誘導(dǎo)細(xì)胞死亡及caspase-3/7的激活，然而，IL-36基因的轉(zhuǎn)錄依賴的是caspase-1，而不是caspase-3/7的激活，當(dāng)出現(xiàn)IL-36γ時可能意味著病毒感染、細(xì)胞死亡。
臨床應(yīng)用
1、IL-36與銀屑病 IL-36在皮膚中大量表達(dá)，并在皮膚病發(fā)病機制中扮演重要角色。銀屑病患者的皮膚中均有IL-36Ra和IL-36激動劑(IL-36α，IL-36β和IL-36γ)的表達(dá)。在轉(zhuǎn)基因小鼠基底角質(zhì)細(xì)胞中，IL-36α的過表達(dá)導(dǎo)致皮膚角質(zhì)化過度及棘皮癥，其表現(xiàn)出的癥狀與銀屑病造成的皮膚損傷所示癥狀相似。在IL-36Ra缺失的IL-36α轉(zhuǎn)基因小鼠中皮膚損傷的程度會加劇，說明IL-36Ra對炎癥性疾有抑制作用。另外，將銀屑病患者損傷的皮膚組織移植到免疫缺陷小鼠中，小鼠的修復(fù)能力主要取決于IL-36R的水平。在人類銀屑病的皮膚損傷中，IL-36的過表達(dá)與Th17細(xì)胞因子相關(guān)，并且IL-36的過表達(dá)能增強MAPK和NF-κB通路的活化。銀屑病與TNF-α，IL-22和IL-17這些細(xì)胞因子有關(guān)，而這些細(xì)胞因子與IL-36細(xì)胞因子之間又有著密切的相互作用，這也間接地說明了IL-36與銀屑病的發(fā)病機制密切相關(guān)。在用TNF治療銀屑病患者的過程中，TNF降低患者IL-36α，IL-36β，IL-36γ和IL-36Ra的表達(dá)。IL-36RN的突變會造成一種罕見的疾病，即彌漫型膿皰銀屑(GPP)的發(fā)生。IL-36RN突變方式有終止子的過早引入、移碼突變和某個氨基酸的替換，這些都能造成IL-36Ra蛋白的錯誤折疊，從而使IL-36Ra表達(dá)降低和穩(wěn)定性下降。此外，錯誤折疊的IL-36Ra不能抑制IL-36R介導(dǎo)的炎癥。
2、IL-36與慢性腎臟疾病 IL-36α在腎小管間質(zhì)病變中過表達(dá)，IL-36α位于從遠(yuǎn)曲小管(DCT)到皮質(zhì)集合管(CD)的上皮細(xì)胞中，通過對IL-36α有關(guān)的上皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)的檢測發(fā)現(xiàn)IL-36α存在于細(xì)胞質(zhì)核糖體、囊泡和細(xì)胞核中，同時在這些腎小管周圍發(fā)現(xiàn)有CD3+T細(xì)胞和含有巢蛋白或α-平滑肌肌動蛋白的間充質(zhì)細(xì)胞的滲透，通過對尿液IL-36α mRNA的檢測發(fā)現(xiàn)其表達(dá)出現(xiàn)在腎臟出現(xiàn)功能障礙之前。
3、IL-36與肺部炎癥及其他疾病 在小鼠中，編碼IL-36γ的基因靠近過敏原誘導(dǎo)支氣管高反應(yīng)基因座位。有研究報道，哮喘小鼠肺中IL-36γ的表達(dá)較正常小鼠明顯增高，IL-36γ可能參與小鼠肺部炎癥的發(fā)病機制。另有報道顯示，給小鼠氣管內(nèi)注射10μgIL-36γ，會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞浸潤，IL-36γ能夠?qū)χ行粤＜?xì)胞炎癥進(jìn)行調(diào)節(jié)。
IL-36與肥胖癥也密切相關(guān)。IL-36Ra在分化的脂肪細(xì)胞前體中表達(dá)，且能被促炎因子TNF-α抑制。此外，脂肪組織中的巨噬細(xì)胞也表達(dá)IL-36α，且其表達(dá)能被脂多糖誘導(dǎo)。IL-36α和IL-36β能誘導(dǎo)成熟脂肪細(xì)胞中炎癥性基因的表達(dá)。
有研究證實細(xì)胞因子IL-36γ在腸道炎癥反應(yīng)中有助于緩解炎癥反應(yīng)并促進(jìn)傷口愈合。
注：此文轉(zhuǎn)自“四正柏”
